Sisto III governou a Igreja de Roma como papa de 432 a 440, no século em que se firmavam as grandes definições sobre Cristo e Maria. Antes de seu pontificado, fora padre influente em Roma, ligado aos debates da época.
Seu pontificado seguiu de perto o Concílio de Éfeso, de 431, que proclamara Maria Mãe de Deus (Theotokos). Para celebrar essa verdade, Sisto III restaurou e enriqueceu a Basílica de Santa Maria Maior, ornando-a com os célebres mosaicos que ainda hoje admiramos, primeiro grande santuário mariano do Ocidente.
Trabalhou pela paz entre as Igrejas e pela reconciliação após as controvérsias. Morreu em 440 e foi sepultado em São Lourenço. É memória do papa construtor que traduziu em pedra e mosaico a fé na maternidade divina de Maria.